和以往的納米載體比起來(lái)，新型鐵蛋白載體顯然獨(dú)具特色，具備當(dāng)好核酸藥物“快遞員”的潛質(zhì)——包括具有獨(dú)特的籠狀空間結(jié)構(gòu)，能夠簡(jiǎn)單高效地實(shí)現(xiàn)藥物裝載，具有天然的腫瘤靶向性、可功能修飾性和優(yōu)異的體內(nèi)安全性。

(資料圖)

如何讓藥物精準(zhǔn)定位、“指哪打哪”，這不但是病患關(guān)心的問(wèn)題，更是科研人員研究的重要方向之一。

在這個(gè)問(wèn)題上，科研人員有了新答案。中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所閻錫蘊(yùn)院士團(tuán)隊(duì)基于對(duì)鐵蛋白結(jié)構(gòu)的分析，選擇性地對(duì)鐵蛋白內(nèi)表面的負(fù)電氨基酸進(jìn)行正電突變，構(gòu)建了內(nèi)腔正電的載核酸鐵蛋白載體。這一新型鐵蛋白載體實(shí)現(xiàn)了對(duì)Toll樣受體核酸配體的有效裝載，能夠安全高效、更加精準(zhǔn)地在體內(nèi)遞送藥物，有效增強(qiáng)了抗腫瘤免疫治療的療效。相關(guān)研究成果近日發(fā)表在《今日納米》上。

關(guān)于核酸載體有何研究進(jìn)展？新型鐵蛋白載體的研究成果可否進(jìn)一步得到推廣？未來(lái)，核酸藥物及其載體還有哪些研究方向？

核酸藥物發(fā)展呼喚安全高效的遞送系統(tǒng)

概括地說(shuō)，核酸包括脫氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸（RNA），是生命的最基本物質(zhì)之一。核酸藥物則是有效成分為核酸分子的藥物，其中的核酸分子包括天然核酸和經(jīng)過(guò)化學(xué)修飾的核酸。“傳統(tǒng)小分子藥物或抗體藥物的治療靶點(diǎn)通常是蛋白質(zhì)，往往結(jié)合在靶蛋白的某個(gè)‘口袋’，因此其開(kāi)發(fā)依賴于蛋白質(zhì)的立體空間結(jié)構(gòu)。相較之下，核酸藥物直接作用于致病靶基因或者靶mRNA，從上游根源上調(diào)控致病基因的表達(dá)，具有治療靶點(diǎn)明確、持久高效等優(yōu)點(diǎn)，在腫瘤、病毒感染性疾病、代謝疾病、遺傳病、罕見(jiàn)病等疾病的精準(zhǔn)治療中表現(xiàn)出顯著的優(yōu)越性。”中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所研究員范克龍解釋道。

范克龍說(shuō)：“然而，目前核酸藥物的轉(zhuǎn)化應(yīng)用卻嚴(yán)重受限于其體內(nèi)遞送問(wèn)題，主要表現(xiàn)在4個(gè)方面，包括核酸在體內(nèi)不穩(wěn)定，容易被酶降解；外源性核酸分子的免疫原性容易在體內(nèi)引發(fā)免疫清除；核酸藥物的組織滲透性差和細(xì)胞利用率低，親水性和負(fù)電性使其難以透過(guò)細(xì)胞膜被細(xì)胞攝取；核酸藥物進(jìn)入細(xì)胞后難以有效到達(dá)作用位點(diǎn)等。”

如果把核酸藥物比作快遞，作用位點(diǎn)比作收貨人，那么核酸藥物的體內(nèi)遞送問(wèn)題會(huì)更便于理解。首先，受限于結(jié)構(gòu)、特性等因素，“核酸快遞”本身的包裝不到位，屬于“易碎品”，同時(shí)它又是“外地件”，存在中途“破損”“丟件”的可能性；其次，“核酸快遞”的“取件信息”——外部標(biāo)識(shí)、內(nèi)部特征和收貨人對(duì)不上，存在“拒收”的可能性；最后，因?yàn)?ldquo;核酸快遞”缺一個(gè)“認(rèn)路”的“好導(dǎo)航”，所以未必能順利敲開(kāi)“收貨人”的門(mén)。

因此，核酸藥物的發(fā)展需要安全高效的遞送系統(tǒng)。充當(dāng)核酸藥物“快遞員”的核酸載體也應(yīng)運(yùn)而生。

核酸藥物及其載體的研究至今已有幾十年的歷史。2000年前后，世界上掀起了核酸藥物研究的熱潮。1998年，核酸藥物研究的重要基礎(chǔ)——RNA干擾（RNAi）的機(jī)制被揭示；2001年和2002年，RNA干擾連續(xù)兩年被《科學(xué)》雜志評(píng)為十大科學(xué)進(jìn)展之一；2006年，RNA干擾機(jī)制的發(fā)現(xiàn)者被授予諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。可惜的是，核酸藥物研究的熱潮并沒(méi)有持續(xù)太久。多年來(lái)，核酸藥物及其載體研究的技術(shù)瓶頸遲遲沒(méi)有關(guān)鍵性突破，裝載、靶向遞送和藥物釋放的難題仍然懸而未決，相關(guān)研究一度陷入低谷。

近年來(lái)，現(xiàn)實(shí)問(wèn)題與實(shí)際需求為核酸載體的研究提供了新思路，推動(dòng)了相關(guān)研究的進(jìn)一步開(kāi)展。

鐵蛋白載體具有金牌“快遞員”的潛質(zhì)

現(xiàn)在已經(jīng)出現(xiàn)了一些能夠有效裝載藥物的核酸載體，但它們?cè)诔洚?dāng)“快遞員”的時(shí)候還是存在著各種先天性的不足。

迄今為止，在研的核酸載體可分為病毒和非病毒載體，這兩種載體都是“尺有所短，寸有所長(zhǎng)”，各有利弊。

在核酸遞送中，病毒載體雖然具有高細(xì)胞轉(zhuǎn)染效率，但也可能存在引發(fā)免疫原性、具有潛在致癌風(fēng)險(xiǎn)、引發(fā)嚴(yán)重的遺傳毒性等安全性問(wèn)題。

目前，核酸藥物的主要遞送載體包括脂質(zhì)納米顆粒（LNP）和糖-核酸綴合物等。范克龍介紹，現(xiàn)有的納米載體可能存在導(dǎo)致細(xì)胞毒性、與血液成分和非靶組織產(chǎn)生非特異性相互作用、堵塞毛細(xì)血管、造成代謝問(wèn)題及載體免疫原性等風(fēng)險(xiǎn)因素。

和以往的納米載體比起來(lái)，新型鐵蛋白載體顯然獨(dú)具特色，具備當(dāng)好核酸藥物“快遞員”的潛質(zhì)。

首先，鐵蛋白具有獨(dú)特的籠狀空間結(jié)構(gòu)。中空的內(nèi)腔可用來(lái)封裝藥物，且具有較高的藥物裝載率，而內(nèi)腔裝載的方式也能有效確保藥物在體內(nèi)遞送過(guò)程中的穩(wěn)定性和安全性。

其次，鐵蛋白能夠簡(jiǎn)單高效地實(shí)現(xiàn)藥物裝載。鐵蛋白納米籠具備可逆的自組裝能力，通過(guò)解組裝—再組裝過(guò)程就能實(shí)現(xiàn)小分子藥物在內(nèi)腔的裝載。

再次，鐵蛋白具有天然的腫瘤靶向性。這賦予了鐵蛋白作為腫瘤靶向藥物載體的優(yōu)良性能，及其在腫瘤靶向治療中的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。研究表明，鐵蛋白載體能在腫瘤組織中高度富集。相較于游離藥物，鐵蛋白裝載的藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的濃度可提高將近10倍。換句話說(shuō)，鐵蛋白自帶“導(dǎo)航系統(tǒng)”，能夠裝載核酸藥物去到該去的地方。

最后，鐵蛋白具有可功能修飾性。研究人員可以通過(guò)基因和化學(xué)手段在其外表面修飾相應(yīng)的功能組件，進(jìn)一步賦予鐵蛋白針對(duì)不同疾病的多樣靶向性以及更為豐富的診療功能。通俗地說(shuō)，“鐵蛋白是個(gè)筐”，只要略加修改，多種核酸藥物都可往里裝，因此它具有治療多種疾病的可能性。

此外，鐵蛋白還具有優(yōu)異的體內(nèi)安全性。鐵蛋白的低免疫原性、高生物相容性和易于降解的性質(zhì)確保了其作為體內(nèi)遞送載體的安全性，也奠定了鐵蛋白載體在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的轉(zhuǎn)化應(yīng)用基礎(chǔ)。

當(dāng)然，為了使鐵蛋白的優(yōu)勢(shì)派上用場(chǎng)，科研人員勢(shì)必要對(duì)其劣勢(shì)進(jìn)行調(diào)整。鐵蛋白結(jié)構(gòu)的天然負(fù)電性限制了核酸裝載。為了解決這個(gè)問(wèn)題，該團(tuán)隊(duì)利用基因工程手段，以點(diǎn)突變的方式，在不影響內(nèi)腔裝載空間的基礎(chǔ)上，實(shí)現(xiàn)了鐵蛋白內(nèi)表面電荷由“負(fù)”到“正”的轉(zhuǎn)變，解決了基礎(chǔ)的裝載問(wèn)題。

至此，鐵蛋白內(nèi)表面成功“轉(zhuǎn)性”，當(dāng)上了核酸藥物的“快遞員”，其各項(xiàng)優(yōu)勢(shì)也有了用武之地。

下一步將改造鐵蛋白增強(qiáng)其“運(yùn)力”

目前，該團(tuán)隊(duì)這一新型鐵蛋白載體的研究成果已進(jìn)入臨床前試驗(yàn)的階段，將在1—2年內(nèi)進(jìn)入臨床階段。

當(dāng)然，從在實(shí)驗(yàn)室里證明鐵蛋白可以當(dāng)好核酸藥物“快遞員”，增強(qiáng)腫瘤治療療效，到鐵蛋白通過(guò)臨床試驗(yàn)成功地證明自己能夠勝任核酸藥物“快遞員”這份工作，這中間還有一段漫長(zhǎng)的路要走。但可以預(yù)見(jiàn)的是，鐵蛋白所能做的，遠(yuǎn)不止于此。

“鐵蛋白具備天然的腦靶向性和穿越血腦屏障的能力，這賦予了鐵蛋白在惡性腦瘤和中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病治療中得天獨(dú)厚的優(yōu)勢(shì)。因此，利用鐵蛋白裝載及遞送腦部疾病相關(guān)核酸藥物將是一個(gè)極具前景的研究方向。”范克龍說(shuō)，“鐵蛋白目前僅可滿足對(duì)小核酸藥物的裝載，對(duì)于mRNA之類的大分子量核酸藥物仍存在裝載瓶頸。因此，鐵蛋白內(nèi)腔空間的擴(kuò)大改造、具有大內(nèi)腔的鐵蛋白家族其他成員的核酸裝載潛能評(píng)估以及高效安全的外部裝載，都是未來(lái)需要思考和探究的方向。”

范克龍補(bǔ)充道：“除了腫瘤靶向性之外，鐵蛋白作為生物內(nèi)源性蛋白可能還存在其他生物特性有待發(fā)掘。下一個(gè)新特性的發(fā)現(xiàn)或許就能譜寫(xiě)出鐵蛋白藥物載體的新篇章。”